科学家揭示结核耐药新机制

点击次数:   更新时间:2020-08-29 02:23     来源:火狐体育官网下载

  上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士团队与上海科技大学生命科学与技术学院特聘教授、生物物理研究所研究员胡俊杰课题组合作,率先解析了一线抗结核药物异烟肼诱导蛋白IniA的三维空间结构,发现其具有类似细菌动力蛋白的折叠方式并发挥膜分裂的功能,由此揭开了IniA 蛋白参与药物耐受的新机制,对解决结核病耐药性问题具有重要指导意义。8月29日,这项研究成果发表于《自然-通讯》。

  结核病是由结核分枝杆菌感染引发的一种致命性传染病。人类与结核病抗争的历史已逾150年。自从上个世纪中叶链霉素等有效药物被发现并用于治疗结核病以来,这个严重威胁人类生命健康的传染病才得以控制。然而全世界目前仍有约1/3的人口被结核杆菌感染,每年新发和死亡人数十分庞大。更为严重的是,在近半个世纪的药物使用以及漫长的个体治疗周期中,已经产生了各种耐药性结核病,其中相当一部分病例难以治愈。因此,耐药性问题显得尤为紧迫,急需找到应对之策。

  IniA蛋白是分枝杆菌中能被异烟肼诱导的重要蛋白,与异烟肼、乙胺丁醇等抗结核药物的耐药性相关,而对它的结构、功能以及参与药物耐受机理方面的认识却一直都是空白。在这项研究中,研究人员利用X射线晶体学手段成功解析了耻垢分枝杆菌IniA蛋白的apo状态和GTP结合状态的三维空间结构,并首次发现IniA 蛋白折叠属于细菌动力蛋白家族。IniA 具有一段柔性的脂质结合序列lipid-interacting loop,可以与带负电荷脂类相互作用从而定位至细胞膜上。与其他动力蛋白不同的是,IniA在溶液中并不形成核苷酸依赖性的二聚体,但膜定位的IniA显示出核苷酸非依赖性的组装。进一步的生化实验发现,IniA具有改变膜形态的能力并行使GTP水解依赖性的膜分裂功能。

  “细菌动力蛋白家族的分子活性长期以来有较大争论,由于在构架和进化上接近线粒体融合素Mitofusin,这类蛋白一直被认为可以介导膜融合,而这项工作清楚地阐明细菌动力蛋白具有膜分裂而不是膜融合的能力。” 该论文通讯作者胡俊杰告诉《中国科学报》。

  “虽然在对细菌动力蛋白的解析方面有较多进展,但其生理功能也一直困扰着我们。” 该论文另一通讯作者李俊进一解释说,“由于异烟肼、乙胺丁醇会抑制结核杆菌细胞壁合成,因而细胞膜缺乏保护而变得不稳定、易损伤。我们的研究最终证实,IniA通过膜结合并介导膜分裂,可能以类似内吞的方式参与了膜损伤的修复,从而维持细胞膜的完整性,增加了病原菌在药物压力下的存活能力。”

  饶子和表示,这项研究首次揭开了IniA 蛋白的神秘面纱,加深了对细菌动力蛋白的认识,同时为解决结核病耐药性问题提供了新的线索。

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